Действие игры происходит в 1992 году, во времена расцвета преступности в мегаполисах Калифорнии. Игрок управляет главным героем по имени Карл Джонсон (англ. Carl Johnson), по кличке Сиджей (англ. CJ), афроамериканцем в возрасте около 25 лет. Сиджей вернулся в Лос-Сантос после пяти лет жизни в Либерти-Сити. Он уехал из Лос-Сантоса из-за смерти младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон по кличке Свит. В город он приехал на похороны убитой матери. Дома Сиджей обнаружил, что и в семье, и в его старой банде, «Grove Street Families» (названной так по исконной территории, улице Гроув в районе Гэнтон, реальный прототип — банда 18th Street Gang, образовавшаяся в 1959 году в Лос-Анджелесе в районе Клэнтон) царит полный разлад, и был вынужден остаться. Далее он переживает падение и воскрешение банды, буквально в одиночку вытаскивая её из той ямы, в которую она угодила.

По сравнению с GTA 3 и GTA Vice City на вопрос "как заработать честным путем", ответов стало гораздо больше... Давайте рассмотрим каждую из них:

Таксист
С одной стороны самая лёгкая работа, но всё же и она имеет свои тонкости. Ваша задача доставить пассажира из точки А в точку Б. Справа внизу будет индикатор, отображающий сколько пассажир готов заплатить. От того понизится он, или останется на месте зависит только от вас, и от манеры вашей езды. Если будите сбивать всё находу и врезаться, то клиент вам даст гроши, а если проедете аккуратно и вовремя, то клиент вас щедро наградит.
Необходимо перевезти 50 пассажиров, награда - на всех такси появляется НИТРО!

Полицейский
Ещё одна старая добрая работа на стороне закона. Сирены, большая скорость, перестрелки. Ваша задача догнать и обезвредить преступника за определенное время. На каждом четвертом уровне, начиная с пятого, уровень преступности в штате резко возрастает, и машин с беглецами становится все больше. А средств передвижения для этой работы хоть отбавляй. Выбор за вами!
Необходимо - достичь 12 уровня. Награда - уровень брони значительно повысится.

Медик
На первый взгляд работа кажется простой но не тут то было. Её лучше выполнять в маленьких городках, мотаться меньше придётся. Ваша задача доставить больного в больницу также за ограниченное количество времени. С каждым уровнем больных будет всё больше и больше.
Необходимо - достичь 12 уровня. Награда - уровень здоровья значительно повысится.

Пожарник
С этой работкой мы тоже знакомы. Ваше задача доехать до очага возгорания, т.е до авто, и потушить его, но не рвитесь отъезжать, т.к из машины выбегут горящие пассажиры, их тоже нужно потушить. На каждом четвертом уровне, начиная с пятого, добавляется еще один пылающий автомобиль. Выполняя эту миссию, старайся не привлекать внимание блюстителей порядка. Если копам удастся вытащить тебя из машины, то миссия будет провалена.
Необходимо - достичь 12 уровня. Награда - Карла теперь невозможно сжечь.

Железнодорожник
Необходимо совершить перевозки по станциям. Проехав круг надо выйти и войти чтобы начать второй уровень чем больше уровень тем меньше времени. Стоит учесть, что поезд слетает с рельс, медленно разгоняется и тормозит)
Необходимо - совершить 10 перевозок. награда - 50000$

Парковщик машин
(Пусть это слово вас не пугает) на этой работе вам придётся парковать машины, причём аккуратно от этого зависит ваше время!
Необходимо - пройти 5 уровней. награда - отель который даёт по 2000$ в день!

Курьер
1) Лос-Сантос - перед магазином Roboi's Food Mart припаркован велосипед BMX.
2) Сан Фиерро - около магазина Hippy Shopper стоит мотоцикл Freeway.
3) Лас Вентурас - рядом с кафе Burger Shot припаркован Faggio (скутер). В этой работе необходимо развозить товар как можно быстрее всего 4 уровня и в каждом товаром становиться всё больше и больше!
Необходимо - пройти все 4 уровня. награда - Roboi's Food Mart, Hippy Shopper и Burger Shot начнут приносить по 2.000$ в день!

Дальнобойщик
Работа состоит в том чтобы доставить груз. есть миссии где привлекают полицию, есть где не на время, а на хрупкость, особой сложности нет, но надо смотреть на карту и ехать где короче!
Необходимо - Пройти все 8 уровней. награда - RS haul станет твоим и будет приносить по 2000$ в день.

Импорт-экспорт машин
Необходимо привозить машины, потом их можно купить, если вы собрали весь список, то дают бонус машины, например Monster.
Необходимо - Собрать все 3 списка. награда - за выполнение первого списка выдают $50,000, за второй - $100,000, за третий - $200,000.