Игра начинается в 2004 году в Ладендорффе. Два главных героя игры — Майкл Таунли и Тревор Филлипс совершают ограбление вместе со своими двумя союзниками, один из которых Брэд Снайдер. Пытаясь скрыться от полиции, погибает водитель, а герои попадают в аварию, после чего им приходится убегать пешком, но Майкла и Брэда подстреливают. Лишь Тревору удаётся сбежать. Друзья, считающие друг друга умершими, решают залечь на дно.
Сюжет переносится в 2013 год, в Лос-Сантос. Майкл попадает в программу по защите свидетелей и на данный момент у него есть дом, деньги и новая фамилия — де Санта. Майкл, находясь у своего психотерапевта рассказывает о своих проблемах, в частности о жене, которая постоянно тратит его деньги и возможно изменяет ему, о сыне Джеймсе, который только и делает, что играет в видеоигры и о дочери Трейси, мечтающей пробиться в порно-бизнес и вечно попадающей в неприятности.
Находясь на улице, к герою обращается третий протагонист Франклин Клинтон вместе со своим другом Ламаром Дэвисом. Они собираются украсть машины для своего работодателя — армянина Симона Етаряна. По прибытию в салон они становятся свидетелем разговора Симона с сыном Майкла Джимми, который собирается купить машину. Позже Франклин, по поручению Етаряна, крадёт эту же машину из дома де Санты. Однако на заднем сиденье оказывается Майк и, угрожая пистолетом, заставляет героя въехать в салон армянина, а после избивает его. Франклин же теряет работу.
Пытаясь наладить контакт с Майклом, Франклин помогает ему в его личных проблемах, как выручка сына и яхты, а также уничтожения дома тренера по теннису, с которым жена Майкла Аманда и изменяет мужу.
Но оказывается, что это был дом влиятельного мексиканского бизнесмена Мартина Мадразо, и герою приходится взяться за старое и при помощи старого друга Лестера, Майклу удаётся ограбить ювелирный магазин, а Франклин же выполняет несколько поручений для самого Лестера.
Тем временем, Тревор, увидев по новостям Таунли выясняет при помощи своего друга Уэйда где находится Майк. Проучив байкеров из банды «Пропащие» (убив также их главаря — Джонни Клебица) и оставив свой бизнес другу Рону Тревор воссоединяется с де Сантой. Со временем герои мирятся. Но старые друзья Майкла из ФРБ заставляют героев работать на них.
Также герои решают свои личные проблемы: Майкл пытается справиться с кризисом среднего возраста и получше узнать свою семью, Франклин же с Ламаром выясняет отношения с бандой «Баллас», а Тревор в поисках друзей в городе, пытается сначала наладить отношения с кузеном Уэйда Флойдом, а после и с Клинтоном.
Наконец герои доходят до того, что Майкл и Тревор начинают работать на Мадразо, а после Майк начинает заниматься производством фильма, помогая Соломону Ричардсону.
В конце герои выполняют последнее поручение ФРБ, но Тревор, вспоминая Брэда, бросает Майкла, разрывает могилу Майкла Таунли и обнаруживает там скелет бывшего друга. Майкла похищают японские бандиты, но Франклин спасает друга. А на встрече с «друзьями» тайная служба обнаруживает продажных агентов и Майкл спасается бегством, и при помощи Тревора он спасается.