Игровой процесс Fallout 3 характерен для своего жанра. В однопользовательском режиме игрок управляет протагонистом в режиме от первого или от третьего лица, взаимодействует с неигровыми персонажами и активными объектами, ведёт боевые действия с оружием или без него, в некоторых случаях разгадывает загадки. Игровой мир представлен в виде одной большой локации, на которой попадаются локации меньших размеров (помещения, туннели и так далее).
Сюжет Fallout 3 продолжает развитие событий серии игр Fallout, действие которых происходит в мире, медленно возрождающемся после ядерной войны 2077 года. Время действия игры — 2277 год, её события происходят через 36 лет после событий игры Fallout 2. Как и в предыдущих играх серии, в Fallout 3 фигурирует сеть подземных убежищ, построенная корпорацией Vault-Tec, как заявлялось, для спасения некоторой части населения Америки от последствий войны, хотя и вне убежищ присутствуют выжившие люди, находящиеся в гораздо меньшей безопасности. Главный герой игры — Одинокий странник, с малых лет живший в убежище № 101. Хотя по его представлениям убежище с момента ядерной войны ни разу не открывалось, его отец однажды уходит наружу. Одинокий странник отправляется на его поиски, чтобы узнать причины ухода.