Спустя 80 лет после событий Fallout, уединённая деревня Арройо, основанная Выходцем из убежища (англ. Vault Dweller), начала приходить в упадок. Требовались новые силы, чтобы вдохнуть жизнь в поля. Старейшина деревни посылает Избранного (англ. Chosen One) в пустоши за чудом довоенной инженерной техники — ГЭКК (англ. GECK, Garden of Eden Creation Kit — ГЭКК, Генератор Эдемских Кущ Компактный; в нелицензионных версиях также используются переводы «Группа Эдемских Конструкционных Компонентов» и «КоСоГоР» — «Комплект по Созданию Города-Рая»), созданный для того, чтобы вышедшие на поверхность жители убежищ смогли основать новую жизнь.

Избранный отправляется в опасные поиски…

Сюжет в игре развивается по мере получения и выполнения квестов. Квесты — это задания, появляющиеся перед игроком по ходу игры или даваемые ему другими персонажами. В Fallout 2 существует несколько сотен квестов, и только один из них является обязательным.

Выполнение начальных квестов в Арройо не требует больших усилий и служит скорее подготовкой игрока к будущим трудностям. Поначалу Избранный располагает очень скудной амуницией и небольшим количеством денег. Ему дано первое задание и указано местоположение ближайшего города на глобальной карте.

Со временем игроку может быть доступен автомобиль — Кризалис Хайвеймен (Chrysalis Highwayman), который существенно ускоряет путешествие по глобальной карте и может хранить вещи в багажнике. Он может быть улучшен по ходу игры. Например, если оставить автомобиль без присмотра в Нью Рено, то его угонит группа людей. При встрече с ними оказывается, что они расширили багажник Хайвеймена. Далее можно вернуть автомобиль силой, заплатить за него или просто вернуться в другой раз. Позже в Fallout New Vegas в большой радиоактивной луже обнаружатся его останки, видимо, после того, как Избранному он на нефтяной вышке не был нужен, его угнали рейдеры, сломали и бросили, в результате появилась небольшая локация «Место Крушения Хайвеймена».

Хотя игровой процесс в Fallout 2 рассчитан более чем на сто часов игры, авторы случайно или сознательно предоставили опытным игрокам возможность пройти игру быстрым путём. Такое прохождение занимает 40-50 минут реального времени, но едва ли используется опытными игроками (если не требуется быстро снарядить персонажа для исследования какого-то определённого места игры), предпочитающими получать удовольствие просто от нахождения в мире Fallout и игрового процесса.

После выполнения обоих сюжетных заданий игрок имеет возможность продолжить играть, после чего в Городе-Убежище и Нью-Рено появляются новые возможности и варианты диалогов (эту задумку реализовал Крис Авеллон, который занимался разработкой дизайна этих городов), так, например, отец Тулли может отдать книгу, повышающую все навыки до 300 % и дающую 15000 опыта после прочтения. Главным отличием этой книги является то, что она не исчезает после прочтения. Следовательно, игрок может получить с помощью неё самый высокий уровень.